MESOMICS- Il mesotelioma pleurico maligno (MPM) è un tipo di cancro che colpisce la membrana che riveste i polmoni e la parete toracica. È spesso legato all’esposizione all’amianto e rappresenta una sfida nella gestione clinica a causa della sua aggressività.
Per capire meglio questo tipo di tumore, è stato avviato un progetto chiamato MESOMICS. Lo studio ha coinvolto una vasta raccolta di dati, inclusi sequenziamenti genetici completi, informazioni sulle attività dei geni e sui cambiamenti chimici nel DNA di 120 pazienti affetti da MPM.
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MESOMICS propone una nuova classificazione
Come prima cosa, il progetto MESOMICS ha rivelato che la classificazione attuale del MPM, fatta dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, copre soltanto una piccola parte delle differenze molecolari presenti tra i pazienti, appena il 10%. Questo significa che molti dettagli rilevanti per capire la malattia vengono trascurati dalla classificazione.
Il progetto ha invece proposto una nuova forma di classificazione, che si basa su quattro aspetti distinti del tumore: la ploidia (il numero di copie dei cromosomi nelle cellule), la forma delle cellule tumorali, la risposta del sistema immunitario e specifiche modificazioni chimiche nel DNA. Questi aspetti insieme aiutano a creare una mappa più dettagliata delle differenze tra i pazienti affetti da MPM.
Una delle cose più interessanti che è emersa dall’analisi è che queste quattro caratteristiche non solo catturano le principali differenze molecolari tra i pazienti, ma riflettono anche la specializzazione del tumore stesso.
Ad esempio, la forma delle cellule tumorali e la risposta del sistema immunitario possono variare notevolmente da un paziente all’altro, influenzando il comportamento clinico della malattia.
I nuovi risultati potrebbero dunque fare luce sulla biologia del MPM, fornendo informazioni preziose sul perché i pazienti affetti da questo tipo di cancro possono rispondere in modi diversi ai trattamenti e sulle variazioni nel loro decorso clinico. Entriamo nel vivo della questione.
Focus sull’analisi multiomica di MESOMICS
Per capire meglio queste differenze, gli studiosi del progetto MESOMICS hanno usato un approccio chiamato analisi fattoriale multiomica (MOFA), che integra dati genetici, informazioni sulle attività dei geni e cambiamenti chimici nel DNA. Grazie a questo, è stato possibile identificare quattro aspetti fondamentali del tumore che come accennato, sono legati alla ploidia (LF1) (che riguarda il numero di copie dei cromosomi nelle cellule tumorali), alla forma delle cellule, (LF2) alla risposta del sistema immunitario (LF3) e a specifici cambiamenti chimici nel DNA (LF4).
Risultato?
Combinando i quattro aspetti fondamentali, si è riusciti a ottenere una visione più completa e predittiva del progredire della malattia.
Ad esempio, la sopravvivenza era ridotta nei tumori con un numero maggiore di copie dei cromosomi e in quelli con specifiche modificazioni chimiche nel DNA. I tumori con una forma particolare, chiamati sarcomatoidi, mostravano la prognosi più sfavorevole. Al contrario, i tumori con una risposta immunitaria più forte e specifiche modifiche nel DNA avevano una sopravvivenza migliore.
È come se ogni aspetto molecolare rappresentasse una strategia diversa adottata dai tumori per crescere e reagire ai trattamenti. È un po’ come se i tumori avessero strategie di sopravvivenza diverse: alcuni sembrano specializzarsi nella divisione cellulare, altri nell’interazione con il sistema immunitario e altri ancora mostrano un’organizzazione tissutale strutturata in modo particolare. Esaminano i vari esami condotti dal progetto MESOMICS.
Analisi del genoma: la scoperta di MESOMICS
Nell’esame del mesotelioma pleurico maligno (MPM) attraverso l’analisi del genoma completo (WGS), gli studiosi hanno scoperto che la stragrande maggioranza dei tumori (circa il 97%) presentava almeno un grosso cambiamento nel loro patrimonio genetico. Questi cambiamenti includono variazioni nel numero di copie dei geni, alterazioni cromosomiche, deficit nella riparazione del DNA e variazioni nella struttura cromosomica.
Soprattutto, è emerso che tutte le alterazioni nel gene MTAP erano in stretta relazione con alterazioni nel gene CDKN2A/B. Inoltre, gli studiosi hanno individuato cancellazioni ricorrenti di un gene importante per il riconoscimento immunitario, chiamato B2M.
“Esaminando le firme mutazionali dei tumori, che comprendono diversi tipi di cambiamenti genetici, abbiamo identificato diversi modelli di alterazione genetica. Abbiamo individuato dieci modelli di cambiamenti genetici a livello delle singole basi nel DNA dei tumori MPM, tutti già noti e nessuno associato all’esposizione all’amianto”- spiegano gli scienziati.
Oltre a quelli noti, come BAP1, NF2, SETD2, TP53 e LATS2, già associati al MPM, ne hanno identificato altri, non ancora considerati per questa malattia, come PBRM1, KMT2D, DDX3X, PIK3CA, FBXW7, e altri ancora.
Risultato?
Legami tra alterazioni genomiche e caratteristiche dei tumori
Le variazioni genetiche sembrano avere un’importante influenza sulle caratteristiche dei tumori (potrebbero essere persino legate all’esposizione all’amianto).
Ad esempio, alcune alterazioni sono associate a cambiamenti nella risposta immunitaria contro il tumore. Altre sembrano rendere i tumori meno suscettibili alla risposta del sistema immunitario, altre ancora possono influenzare la divisione cellulare o l’aspetto dei tumori.
Il progetto MESOMICS è stato insomma un passo avanti significativo nella comprensione molecolare del mesotelioma pleurico maligno (MPM). Integrando dati provenienti da diversi set di informazioni genomiche, esplorando la ploidia, la risposta immunitaria e la metilazione del DNA, si è potuti arrivare a comprendere delle informazioni chiave relative alla variazione molecolare nel MPM.
Queste ricerche, spesso trascurate in passato, potrebbero dunque offrire una visione completa dei meccanismi cancerogeni.
La ploidia, ossia il numero anomalo di cromosomi, è stata identificata come una caratteristica importante in molti tipi di tumori, incluso il MPM. E’ stata collegata a un evento precoce chiamato Whole Genome Duplication (WGD), che causa instabilità genetica e favorisce lo sviluppo tumorale. Il WGD sembra agire come un meccanismo di backup genetico, modellando il comportamento delle cellule tumorali.
Inoltre, il CpG Island Methylator Phenotype (CIMP), un fenotipo che si riscontra anche in altri tumori, si è riscontrata una variazione significativa di questo indice all’interno dei tumori MPM, indipendentemente dalla loro morfologia. Il CIMP elevato è risultato predittivo di esiti clinici peggiori e sembra essere guidato dall’attività di alcuni geni coinvolti nella regolazione genica.
L’analisi delle specializzazioni tumorali ha rivelato in sintesi tre profili distinti, ciascuno con caratteristiche uniche legate alla divisione cellulare, all’interazione con il sistema immunitario e alla struttura del tessuto. Sorprendentemente, questi profili sembrano correlare con l’esposizione all’amianto, suggerendo che l’ambiente in cui cresce il tumore può influenzare la sua evoluzione molecolare e morfologica.
Rilevanza clinica
Complessivamente, questi quattro fattori molecolari forniscono informazioni preziose sulla diversità dei tumori MPM, indipendentemente dalla loro morfologia. Ignorarli potrebbe compromettere il successo delle terapie e la possibilità di stratificare i pazienti in base al loro profilo genetico.
I risultati potrebbero guidare lo sviluppo di biomarcatori utili per predire la risposta a trattamenti specifici, come l’immunoterapia, e potrebbero facilitare studi clinici mirati, essenziali per affrontare questa malattia aggressiva e difficile da trattare.
Il progetto MESOMICS rappresenta pertanto un passo significativo verso una classificazione clinica più accurata e pertinente dei tumori MPM, aprendo nuove prospettive nella comprensione e nel trattamento di questa grave malattia.
Ulteriori informazioni sulla metodologia MESOMICS
Prima dell’analisi, è stato ottenuto il consenso dei pazienti e i dati raccolti sono stati resi anonimi. Una revisione patologica indipendente ha classificato i tumori: 79 erano di tipo MME, 26 MMB e 15 MMS.
Tutti i campioni sono stati sottoposti a una colorazione specifica per l’analisi patologica e un patologo ha esaminato in dettaglio ciascun tumore seguendo una classificazione standard. Successivamente, sono stati valutati utilizzando un modello di intelligenza artificiale per determinare punteggi prognostici basati su immagini del tumore intero. Le analisi statistiche sono state eseguite usando vari strumenti di elaborazione dati per controllare l’accuratezza delle misurazioni e fornire risultati significativi.
Sono state anche eseguite analisi genomiche su DNA ed RNA estratti dai campioni per valutare mutazioni, alterazioni nel numero di copie del DNA, modificazioni nella metilazione del DNA e cambiamenti nell’espressione genica attraverso il sequenziamento e altri metodi. Questi dati sono stati integrati per ottenere una visione più ampia e integrata delle caratteristiche molecolari dei tumori.
Ulteriori analisi sono state condotte per identificare i modelli di variazione molecolare tra i tumori, compresi i trade-off evolutivi, cioè come le varie alterazioni genetiche influenzano la crescita e lo sviluppo del tumore nel tempo. Questo è stato eseguito identificando gli “archetipi” tumorali e studiando come questi archetipi siano collegati a diversi tratti clinici, molecolari e di sopravvivenza.
L’ONA sostiene la ricerca
“Ci auguriamo che questo studio possa aiutare a comprendere meglio il mesotelioma pleurico maligno, fornendo importanti dettagli sulla diagnosi, classificazione e trattamento della malattia, così da aprire la strada a un approccio più personalizzato e mirato. Evitare l’esposizione all’amianto è tuttavia l’unico modo per proteggere la salute umana. Evitare questo materiale tossico è un passo verso la prevenzione del mesotelioma e altre gravi malattie correlate” sottolinea l’Avv. Ezio Bonanni, Presidente dell’Osservatorio Nazionale Amianto (ONA).
Fonti
Il progetto MESOMICS fa parte dell’iniziativa Rare Cancers Genomics (www.rarecancersgenomics.com) guidata dal team Rare Cancers Genomics presso l’IARC (https://www.iarc.who.int/teams-gem-rcg/).